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我院卫生毒理学研究团队在系统毒理学领域构建定量不良结局路径(qAOP)研究中取得重要进展

2021年12月14日 15:32  点击:[]

  近日,卫生毒理学研究团队在前期研究基础上成功构建了AHR激活为分子起始事件的定量不良结局路径网络(quantitative Adverse Outcome Pathway, qAOP),相关研究成果以“High Throughput Data-Based, Toxicity Pathway Oriented Development of a Quantitative Adverse Outcome Pathway Network Linking AHR Activation to Lung Damages”为题发表于环境科学一区/TOP期刊《Journal of Hazardous Materials》(影响因子:10.588;文章链接:https://authors.elsevier.com/sd/article/S0304-3894(21)03010-7)。

  进入21世纪之后,国际上围绕化学品的毒性测试从使用动物实验逐渐转向体外检测,从观察终点效应转向研究毒性通路,从关注单个标志物转向聚焦多组学和多层次的整体扰动。随着对生物系统研究的不断深入,系统性收集、衡量、整合机制信息的多种尝试应运而生,不良结局路径(Adverse Outcome Pathway, AOP)框架是炙手可热的概念模型之一。在系统毒理学领域,该框架已被证明是一个有用的工具,既可提供机制信息,又可进行不良结局的预测。在此基础上发展而来的定量AOP (qAOP)可在理想情况下根据给定的分子起始事件,预测不良结局的发生概率或严重程度。

  本研究首次将毒性通路的概念融合进AOP框架,将通路的基因表达特征(而非传统的单个标志物的变化)作为分子层面的关键事件,从而更好地反应整个系统的扰动情况;并对通路扰动进行了剂量-效应分析。具体来说,本研究基于先前提出的芳香烃氢受体(Aryl Hydrocarbon Receptor, AHR)激活导致肺损伤的5条关键毒性通路构建了一个AOP网络,并使用公开的高通量数据、结合机器学习模型验证了该网络对多化合物的普适性。此外,使用暴露于苯并(a)芘(BaP)的16HBE-CYP1A1细胞,用组学方法和生物测定方法对AOP网络进行了定量评估。为了更好的理解毒性通路的剂量-效应关系,本研究对关键毒性通路的关键扰动基因进行了基准剂量分析(Benchmark dose, BMD),识别出各通路的毒效起始点(point of departure),并鉴定出最敏感的通路为AHR-ARNT pathway;进一步的靶向生物检测,定量分析了各毒性通路激活与相关细胞效应的关系,并利用非线性模型拟合绘制效应-效应关系曲线,为肺损伤的预测提供体外数据。

  本研究所提出的AHR激活引发肺损伤的七条线性AOP已提交至经济合作与发展组织(OECD)官方资助网站AOP-Wiki (https://aopwiki.org/)。

  于典科教授为本文的通讯作者,靳远老师和硕士研究生戚光帅为本文的共同第一作者。

  上述研究得到国家重点研发计划项目(2017YFC1600201)、国家自然科学基金(91743113、91943301、81973075)和山东省泰山青年学者基金(tsqn201812046)的支持。


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